Case studies - Formulierungsentwicklung
Identifizierung von stabilisierenden Hilfsstoffen für eine Formulierung basierend auf der Vorhersage von intermolekularen Wechselwirkungen.
Einfache und wissenschaftlich basierte Entscheidungsfindung über die beste Formulierungstechnik (lipidbasierte Formulierung, co-amorphe Formulierung, ASD, …)
Typischer Projektablauf
Daten-erhebung
Sammeln und Auswerten experimenteller Daten zur Charakterisierung der intermolekularen Wechselwirkungsstärke des Wirkstoffs. Trainingsdaten sind leicht experimentell erhebbar (z. B. Löslichkeitsdaten in organischen Lösungsmitteln).
Modell
Anpassen des Modells an Trainingsdaten. Prädiktives Screening intermolekularer Wechselwirkungen in potenziellen Hilfsstoffen.
Validierung
Modellvalidierung und -optimierung mit zunehmender Datenverfügbarkeit ermöglichen kontinuierliche Modell-verbesserungen.
Sensitivität
Validierungen mittels Unsicherheits-analysen
Prozess-entwicklung
Soll ich sprühtrocknen, auf Schmelzextrusion setzen oder ein anderes Herstellungsverfahren wählen? Wie sieht der robuste Herstellprozess aus?
Trouble-shooting
Probleme während der Prozessentwicklung sind einfacher lösbar, da das in-silico Modell detaillierte mechanistische Einblicke liefert
Behördliche Registrierung
Das hohe Maß an Formulierungsverständnis ist förderlich für die Zulassung – ein echter Quality-by-Design-Ansatz!
Vorteile
Zeit
Groß angelegte experimentelle Studien wie Stabilitätsstudien können auf ein Minimum reduziert werden. Vermeiden Sie zeitliche Fehlschläge in knapp bemessenen Timelines!
Material & Equipment
Die geringere Anzahl an erforderlichen Experimenten reduziert den experimentellen Aufwand während der gesamten Entwicklung. Weniger Lösungsmittel, weniger Hilfsmittel machen die Formulierungsentwicklung umweltfreundlicher und nachhaltiger!
Verständnis
der molekularen Wechselwirkungen ermöglicht es, bei jedem Schritt des Entwicklungsprozesses die vorteilhaftesten Entscheidungen für die Formulierung zu treffen. Das Wissen, dass sich eine Formulierung ändern wird, vermeidet das Unerwartete!
Ressourcen
Durch eine geringere Anzahl an Formulierungsalternativen, die parallel entwickelt werden, können Sie sich auf die optimale Formulierung konzentrieren!
Feuchtigkeits-Risiko
Die Lagerung bei üblichen ICH Lagerbedingungen (definierte Temperatur- und Feuchtigkeitsbedingungen) führt immer zu einer Wasseraufnahme aus der Umgebung. Dies kann nie vollständig verhindert werden!
Wir prognostizieren die Auswirkungen von Temperatur-/Feuchtigkeitslagerbedingungen auf Ihre Formulierung:
Wasser sorption
Wie viel Wasser wird von der ASD aufgenommen? Diese Frage wird bei jeder Temperatur, Feuchtigkeit und Wirkstoffbeladung beantwortet.
Wet-Tg
Absorbiertes Wasser verringert die Tg der Formulierung (sogenannte ‚Wet-Tg‘) und wirkt sich somit auf die Haltbarkeit oder Verarbeitung aus. Wir verstehen, wie stark!
Kristallisation
Die Kristallisationsneigung steigt in einer Formulierung: Gleichgewichte ändern sich stark mit Feuchtigkeit und auch der Temperatur.
Molekulare Mobilität
Wasser wirkt in Formulierungen als Weichmacher. Die molekulare Beweglichkeit und damit die Diffusivität nimmt zu. Unsere Tools quantifizieren diese Auswirkungen.
Hydratbildung
Die kristalline Form kann sich von der Anhydrat- in Hydrate oder Salzhydrate umwandeln. Dies deckt unser Modell ab!
Phasentrennung
Formulierungen, die hydrophile Polymere und hydrophobe Wirkstoffe enthalten, neigen bei erhöhter Feuchtigkeit zur Phasentrennung. Dies ist experimentell schwer nachweisbar, wirkt sich jedoch stark auf die Auflösung und Haltbarkeit aus. Wir sagen die Bedingungen voraus, um dies zu verhindern.
Haltbarkeit von ASDs
Abgesehen von chemischer Degradation kann unerwünschte Kristallisation während eines Lagertests auftreten und das Formulierungsprojekt gefährden.
Mit unseren Haltbarkeitsprognosen ist von vornherein klar, welche Formulierung in welchem Zeitraum kristallisieren wird.
Das komplexe Zusammenspiel der folgenden Faktoren wird von unserem Modell berücksichtigt:
Mobilität
Die molekulare Mobilität wird als Funktion der Wirkstoffbeladung und des Wassergehalts vorhergesagt
Thermodynamik
Übersättigungsgrad und Wassergehalt werden mit thermodynamischen Tools vorhergesagt
Glasübergang
Der Glasübergang (wasserfreie Formulierung und wet-Tg) gibt das Mobilitätsmodell vor
Kristallisation
Keimbildung, Kristallwachstum, Kristallhabitus und Glasbildungsfähigkeit werden für jeden Wirkstoff individuell charakterisiert
Prozess
Der individuelle Herstellungsprozess beeinflusst die Stabilität einer Formulierung – wir berücksichtigen diesen Einfluss!